Dans Digimon Tamers, on fait connaissance avec Takato, un garçon de 12 ans, qui est fan du jeu de cartes Digimon.

Un jour, après une partie, il fait tomber sa boîte de cartes et y découvre une mystérieuse carte bleue. Il s'empresse de l’analyser dans son lecteur de cartes qui se met alors à briller de façon étrange...
Mais Takato se rend compte qu’il est en retard et se précipite à l’école.
Après ses cours, Takato retourne là où il a laissé ses cartes et découvre que son lecteur de cartes s’est transformé en un appareil inconnu: un D-arc, sorte de Digivice amélioré. Il finit par se rendre compte qu’il est devenu un Dompteur de Digimon (Digimon Tamer) et crée accidentellement son propre Digimon, Guilmon.

Il fera ensuite connaissance avec deux autres Tamers : Henry et Rika. S'il s'entend tout de suite avec Henry, les deux garçons mettront en revanche du temps pour être amis avec Rika.
Tandis que ce groupe se forme, des Digimons font irruption à Tokyo dans le quartier de Shinjuku, apparaissant au travers de multiples portes digitales. Les Tamers combattent pour défendre la ville, mais ils ne sont pas les seuls : une organisation gouvernementale nommée la Hypnos, dirigée par Yamaki, veut éliminer les Digimons pour faire cesser ces attaques. Un mystérieux digimon, Calumon, qui contrôle les digivolutions, fera par la suite son apparition, de même qu'un Digimon incontrôlable et imprévisible, Impmon, qui cherchera à nuire aux Tamers et à leurs partenaires Digimons.

Mais, dans le Digimonde, les Dompteurs devront s’unir car le sort des deux mondes se joue.